Bacall theo học tại trường nghệ thuật American Academy of Dramatic Arts và có vai diễn sân khấu đầu tiên ở tuổi 17 trong vở Johnny 2 X 4. Năm 1944 cô có vai diễn điện ảnh đầu tiên trong bộ phim đen To Have and Have Not (1944), đây được coi là một trong những vai diễn đầu tay ấn tượng nhất trong lịch sử Hollywood.[6] Cũng trên trường quay bộ phim này, Bacall đã làm quen với ngôi sao nổi tiếng Humphrey Bogart. Cô tái ngộ cùng Bogart trong một bộ phim đen xuất sắc khác là The Big Sleep (1946), hai người còn đóng chung trong một số phim khác như Dark Passage (1947) và Key Largo (1948). Bên cạnh các bộ phim đen, Bacall còn tham gia tác phẩm hài How to Marry a Millionaire (1953) trong đó cô đóng chung cùng Marilyn Monroe và Betty Grable.[7]

Từ thập niên 1960 sự nghiệp điện ảnh của Bacall bắt đầu sa sút, bà chuyển sang tham gia các vở kịch trên sân khấu Broadway như Goodbye, Charlie (1959), Cactus Flower (1965), Applause (1970) và Woman of the Year (1981). Hai vở kịch sau đã đem lại cho bà giải Tony.